헌팅턴질병(Huntington’s Disease)

Huntington’s Disease (HD)

 

헌팅톤 질환은 신경계에 영향을 주는 유전 뇌 질환으로 1872년 G. Huntington이 발표한 질환이다. 약 120년 후인 1983년 J. Gusella가 HD가 제 4번 염색체에 위치한다는 것을 알아내었고 1993년에 HD유전자가 발견되었다.

 

 

1. 유전학적인 특징

 

(1) 유전적 원인

단일유전자 이상(Singlegene Disorder)에 의한 유전병으로 HD에는 수많은 원인이 있으나, 유전적 원인으로는 autosomal 4번 염색체의 단완의 16.3(4p16.3)부분에 위치한 HD 유전자의 triplet codon인 CAG repeat의 증가에 의한다고 알려져 있다.

 

헌팅턴1

 

이 CAG repeat의 증가에 의한 gain of function 돌연변이가 발병 원인이 되는 것이다. 보통 사람의 CAG repeat은 10~30 copy정도 되는 반면에 HD환자의 경우는 36에서 121까지 증가된다. 또한 이 CAG repeat 길이가 길수록 발병연령이 낮아진다고 한다. HD의 경우에 자손으로 내려갈수록 병의 증세가 심화되는데 그 이유는 유전병환자 가족들은 자손으로 내려갈수록 CAG의 3핵산 반복염기의 개수가 점점 증가하기 때문이다.

 

(2) HD는 상염색체성(4번 염색체) 우성 질환이다.

헌팅턴무도병 환자는 몸이 급속히 쇠약해지고 온몸이 덜덜 떨리는 증세를 보이다 결국 죽음에 이른다. 4번 염색체에 치사유전자(D)를 가진 경우다. 이 유전자는 우성이기 때문에 동형접합(DD)뿐 아니라 이형접합(Dd)인 경우에도 생명체를 죽게 만든다. 오로지 열성으로만 이루어진 경우(dd)에만 헌팅턴무도병에 걸리지 않는다. 뚜렷한 이유가 밝혀지지 않았지만 헌팅턴무도병 환자는 40세 정도에 증세를 나타내기 시작한다. 헌팅턴무도병 환자(Dd)끼리 결혼할 경우 DD나 Dd를 가진 자식은 사망한다. 4분의 1에 해당하는 dd만이 정상 유전자형이다.

치사유전자가 불완전하게 작용하는 경우도 있다. 연골의 발육이 더딘 증세(연골발육부전증)를 나타내는 환자의 사례다. 유전자형이 동형접합(AA)인 사람은 발생 초기에 사망한다. 그러나 헌팅턴무도병과 달리 이형접합(Aa)인 사람은 무사하다. 연골발육부전증 환자는 팔다리가 짧아 왜소해보인다. 하지만 머리 크기는 정상이고 신체는 건강하다. 연골발육부전증 환자(Aa)끼리 결혼하면 AA는 사망하고 aa는 난장이로 태어난다. Aa는 정상이다

 

치사 유전 : 우성 순종의 개체가 발생 초기에 죽게되어 표현형의 분리비가 달라지는 유전 현상 (예) 옥수수(열성치사), 헌팅턴 무도병(우성치사)

 

① 열성 치사유전자 (recessive lethal allele)

– 열성 동형접합체일 때 그 개체를 죽게하는 유전자

예) 옥수수이 유식물의 색깔

 

P 녹색(WW) × 알비노(ww)

F1              녹색(Ww)

F2         녹색 : 알비노 〓 3 : 1(치사)

=>이유 : 알비노는 엽록체를 만들지 못해 종자에 저장된 양분이 모두 소모되면 죽게 된다.

 

② 우성 치사유전자 (dominant lethal allele)

– 어떤 대립유전자가 동형접합과 이형접합 모두에서 치사작용을 하게 하는 유전자

예) 사람의 헌팅턴 무도병(Huntington’s chorea; 사람을 쇠약하게 함)

⇒40세 이후에 발현됨.

 

 

2. 병리학적 특징

 

(1) 기저핵(Basal ganalia)

 

기저핵은 대뇌피질하 수질내에 시상의 측방에 위치하는 커다란 핵군이다. 기저핵은 소뇌, 피질척수로계 및 뇌간내의 운동핵군들과 함께 운동을 조절하는데 관여한다. 그러나 기적핵은 이들 운동계와는 신경연결상 특징적인 차이가 있다. 즉 척수와 직접적인 구심성 및 원심성 연결은 없으며 광범위한 대뇌피질로부터 구심성섬유를 받고 원심성섬유도 시상을거쳐 대뇌피질의 전엽에 있는 전전두엽 영역(prefrontal area)와 전운동 영역(premotor area)으로만 보낸다. 그러므로 기저핵의운동기능은 대뇌전엽 피질을 중계로 하여 나타나고, 운동기능 이외에도 고등기능(cognitive funtion)에 기저핵이 참여하는 것으로 알려졌다.

 

① 기저핵의 기능

 

기저핵이 운동 조정에 참여한다는 최초의 생각은 임상 관찰과 사후부검으로부터 비롯되었다. 즉 Parkinson’s disease, Huntington’s disease 및 hemiballismus로 죽은 환자의 기저핵에 병리학적 병변이 있는 것을 관찰한 것이다. 이들 질환에서는 3가지 특징적인 운동장애 증세가 나타나는데 ① 진전(tremor)을 포함하여 불수의 운동 ② 마비가 없는 과소운동성 증세(hypokinetic syndrome) 및 ③ 자세와 근 긴장도의 변화이다.

이들 질환은 신경흥분 전달물질(neurotransmitter)의 결핍이 그 원인으로 생각되며 실제로 증추신경계 질환 중에서 그 발생원인이 전달물질 대사장애에서 유래됨이 Parkinson’s disease에서 최초로알려졌다. 이와 같은 연구로 인하여 기저핵 운동기능에관한 중요한 기초적이고 임상적인 정보를 얻게 되었고, 정신적 질환과 전달불질과의 상호관계를 연구하는 계기가 되었다.

 

② 기저핵 손상질환

 

기저핵 손상시나타나는 대표적인 질환으로 Parkinson’s disease, Huntington’s disease 및 ballism을 예로 들 수 있다.

Parkinson’s disease는 선상체로가 dopamine성 신경섬유의 손상으로 혹질-선상체 계가 장애를 일으켜 나타나는 질환으로 일명 진전마비라고도 한다. 이 병의 세 가지 증상으로 ① 운동마비 ② 근육경직 ③ 안정시 진전이 있는데 환자에 따라서는 이 세가지 특징적인 증상이 모두 다 나타날 수도 있지만 이중 한 두 가지만 나타나기도 한다.

치료목적으로 dopamine 의 전구물질로서 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier)을 십게 통과하는 L-dopa를 주사하거나 항 choline 성 약제를 투여하면 극적인 증상의 호전을 볼 수 있으나 병 자체를 완치시킬 수는 없다.

Hintington’s disease는 상염색체성 우성으로 유전되는 질환이며, 특징적인 증상으로 불수의 운동인 무도병(chorea)이나타나고 이외에도 근 긴장도 저하 및 치매(dementia)가 동반되는 기저핵 손상시 나타나는 질병이다. 이 병은 선상체의 변성으로 선상체 내 choline성 신경세포와 선상체-담창구 및 선상체-혹질 GABA 성 신경세포들이 손상을 입어 나타난다.

무도병은 선상체 특히 미상핵 손상으로 억제성 기능의 결핍 증세가 나타나 통제할 수 없는 무의미한 과잉 운동이 율동적 또는 비율동적으로 반복되는 것으로써, 이것은 억제할 수 없는 근 수축이 신속 불규칙하게 여기 저기서 나타나며 깨어있는 동안 거의 연속되는 질환이다. 무도병에서는 수의운동이 시작되면 무의미한 과잉운동은 더욱 현저해지는 경향이 있다. 환자는 수의운동이 시작된 몇 초 동안은 정상적인 운동을 수행할 수도 있으나 갑자기 무의미한 운동이 어떤 근육군에 나타나고 이어서 몇 초 후에는 다른 근육군에 나타나기 시작하여 결국 수의운동 자체를 수행하기 어렵게 된다.

ballism은 하시상핵의 손상 때 나타나는 불수의 운동장애 중 가장 심한 형태의 지환으로서 흔히 급성 뇌혈관장애에 의하여 발생된다. hemiballimus는 반대 측 하시상핵의 손상으로 나타나는데 주로 몸통근육 및 팔다리의 근위부 근육들의 수축으로 한쪽 반신의 넓은 범위에 걸쳐서 난폭하고 거치른 운동이 몇 초 또는 몇 분 간격을 두고 걷잡을 수 없이 반복되는 질환이다. 이 질환에서는 돌연히 한쪽다리가 전체적으로 굴곡되든지 몸통이 극도로 꼬이거나또는 한 쪽 팔이 갑자기 높이 치솟는다. 이같은 과잉운동의 수의운동을 시작하려 할 무렵에 나타나기 쉽다.

 

 

3. 증상과 진단

 

이 질환은 30에서 45세 사이의 어른들에게 나타난다(late onset disease). 물론 20세 이전에도 나타나는 경우가 있다. HD의 증상은 뇌의 신경세포를 파괴시켜 정신적-육체적 퇴행상태를 촉발시키는 유전병으로, 환자의 의도와는 달리 몸이 움직여 허우적거리는 듯한 모습을 보이는 것이 특징이다. 발병시기부터 자신이 의도하지 않은 움직임을 하는 무도병(chorea) 증상을 나타내며, 치매와 함께 수반되는 경우가 많다. HD는 환자들의 뇌 세포 내에서 용해되지 않는 단백질 덩어리가 형성돼 결국 뇌세포를 죽인다는 사실을 발견했다. 발병 후 사망까지는 대략 18년 정도 걸린다고 한다. HD의 진단CTMRI를 이용하여 뇌 미상핵(caudal nucleus)의 쇠약을 보는 방법이 있고, Positron emission tomography(PET)로써 뇌 미상핵의 포도당 대사의 쇠퇴를 확인하는 방법도 있다. 분자유전학적 진단법으로 증상이 있는 환자에게서 CAG repeat의 연장을 확인하는 방법이 있다. 또한 여러 임상학적인 증후와 환자의 가계족보를 통해서 판단하는 방법도 있다.

헌팅턴2

 

 

 

 

4. 치료

 

HD의 경우 완전한 치료법이 아직 발견되지 않고 있다. 약물을 이용한 치료는 각각의 증상에 대한 약물을 투여하는 것에 국한되어 있다. 물리적, 심리적 치료와 대화요법도 효과가 있다고 알려져 있다.

앞으로 HD를 일으키는 유전자를 찾아 HD유전자와 상호작용 하는 다른 유전자를 발견하여 이러한 유전자가 만들어내는 단백질의 성질을 분석한다. 이러한 성질분석을 통해 유전자의 기능을 규명하게 된다. 그러면 유전병 발병의 기전을 연구하고 궁극적으로 이 발병 경로를 차단하는 물질을 개발해야 할수 있게 될 것이다. 또한 HD를 쉽게 진단하기 위하여 3핵산 반복염기(CAG) 주위에 존재하는 마커를 개발하면 병의 진단을 더욱 효과적으로 하게 되고 치료에도 상당한 도움이 될 것이다.

 

☞ 과학자들이 Huntington질환의 진행을 쥐에서 지연. CNN.

과학자들이 Huntington 질환의 발병을 늦추고 진행을 지연시키는 방법을 쥐에서 세포의 사멸을 일으키는 것으로 추정되는 효소를 차단하는 방법으로 찾아냈다. 이 발견은 5월 20일자 Nature지에 보고되었는데 향후 Huntington질환을 가지고 있는 환자들의 생명을 연장시키는 약물을 찾아내는 연구에 선구적 역할을 할 것으로 기대되고 있다. 이 발견은 중요하고 흥미로운 것으로서 동물 모델에서 Huntington 질환의 진전을 지연시킬 수 있는 방법에 대한 첫 번째 결과라고 Johns Hopkins Medical School의 Christopher Ross 교수는 말했다. Huntington질환은 뇌세포를 서서히 죽이는 Caspase라고 불리는 효소와 관련이 있다고 보고되어 왔다. 이 새로운 연구에서 하버드 대학의 과학자들은 유전적으로 Huntington질환을 일으킨 쥐에서 특정 Caspase를 차단한 결과, 이들 쥐에서 Huntington증상은 10% 더 늦게 일어났으며 20%가 더 많이 살아남았다고 보고하였다. Caspase는 Huntington 질환에서 세포사멸을 일으키며, 이 질환에 걸린 환자들은 15년에서 20년 이내에 사망한다. Caspase 효소가 어떻게 작용하는지는 명확하지 않지만 이 효소가 Huntington 유전자를 잘라내고 잘라진 조각들이 세포를 죽이는 것으로 과학자들은 추측하고 있다. 하버드 대학의 연구자들은 특정 쥐에서 Caspase의 작용을 억제하는 단백질을 생성하게 함으로써 Huntington질환의 진전을 지연시켰다. 이 쥐들은 도보장애, 체중 감소, 발작 등의 Huntington질환 관련 증후를 평균 84일 후에 나타낸 반면 다른 쥐들은 77일 후에 나타내었다. Caspase가 차단된 쥐들은 평균 121일 생존한 반면 다른 쥐들은 101일 동안 생존하였다. Friedlander 박사는 이와 같이 Caspase를 차단하는 약물들이 앞으로 개발될 것이라고 하였으며, 보다 흥미로운 것은 이와 같은 연구방법을 뇌손상과 루게릭병 및 파킨슨병에 대한 연구에도 적용할 수 있을 것이라고 하였다.

 

 

5. 문제풀이를 통한 <Huntington’s disease>의 이해

 

․(문 1) Huntington disease(HD)는 느리지만 신경계에 움직일 수 없는 악화를 가져오 고 사람에게 있어 우성 상태이다. HD는 ‘나이에 따른 penetrance(유전자 침투 도)’를 보여준다. 이것은 HD유전형이 있는 사람의 표현형이 표현될 수 있는 가능성이 나이에 따라 다양하다는 것을 말한다. HD인자가 50% 유전된다 가정 하면 40대에 증상이 표현될 것이다.Susan은 아버지가 HD인 35세 여성이다. 그녀는 현재 증상이 보이지 않는다. 그녀가 5년 안에 증상이 보일 가능성은 얼마인가?

 

☞ 이 문제는 Probability와 Penetrance를 포함한다. 두 조건은 Susan이 이 질병의 증 상을 보이는 것에 대해 필수적이다. 그녀의 아버지로부터 mutant 인자가 유전될 확률은 1/2(50%)이고 그녀가 40대에 증상을 보일 확률은 1/2(50%)이다. 그러므로 5년안에 증상이 보일 확률은 1/2 x 1/2 = 1/4 이다.

 

 

․(문 2) Huntington disease는 평균적으로 40대에 증상이 보이기 시작하는 치명적이 고 퇴화적인 신경학적인 질병이다. 그것은 우성인자에 의해 발생된다. Joe는 20대 남자이고 그의 아버지가 HD라는 것만 안다.

 

① Joe가 그 질병이 발생할 가능성은…???

 

☞ 정상인 사람과 HD인 사람이 만났으므로 그 자식이 HD가 나타날 확률은 2/1이다.

 

② Joe와 그의 새 아내는 새로운 가족에 대해 걱정하고 있다. 그들의 첫번째 아이가 그 질병에 걸릴 가능성은..??

 

☞ Joe가 걸릴 확률 1/2이므로 아이가 걸릴 확률은 1/4이다.

 

 

․(문 3) 어떤 가족중 John과 그의 어머니 모두 brachydactyly(짧은 손가락을 유발시키 는 상염색체상의 우성인자다). John의 아버지는 Huntington Disease(다른 상 염색체의 우성)이다. John의 아내는 표현형적으로는 정상이고 임신중이다. HD 인자가 유전된 사람의 2/3는 50대에 증상이 나타난다. John은 50이고 증상이 없다. Brachydactyly는 90% penetrant이다.

 

①John의 부모님의 유전형은?

 

☞(Brachydactyly:우성B,열성b ,Huntington Disease:우성D열성d)

아버지:John이 증상이 없기 때문에 아버지는 Ddbb

어머니:John이 brachydactyly이기 때문에 어머니는 ddBB or ddBb

 

 

② John의 가능성있는 유전형은?

 

☞ ddBb

 

 

③ 만약 두 개의 유전자가 연관되지 않는다면 B와 HD가 표현될 수 있는 아이 의 확률은??

 

☞ John과 부인이 표현형이 정상이기 때문에 헌팅턴 병에 둘다 열성 유저자를 가진 다. 그러므로 아이가 헌팅턴 병에 걸릴 확률은 0%이다.

 

 

 

 

 

 

조상환

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