페닐케톤뇨증

선천성 대사이상 질환 : 페닐케톤뇨증 (Phenylketonuria, PKU)

 

 

1. 선천성 대사 이상 질환이란?

 

선천성 대사이상 질환은 태어날 때부터 어떤 종류의 효소가 없어서 우유나 음식의 대사산물이 뇌나 신체에 유독 작용을 일으켜 대뇌, 간장, 안구 등의 장기에 돌이킬 수 없는 손상을 준다.

선천성 대사이상 질환은 신생아 시기에는 아무런 증상이 나타나지 않기 때문에 알 수 없으며 생후 6개월부터 여러 증상이 생긴다. 이때부터 치료를 하더라도 그 동안 손상 받은 뇌세포가 치유되지 않아서 지능은 좋아지지 않는다. 따라서 평생을 지능이 낮은 정신지체아로 살아야 한다.

대표적인 선천성 대사이상으로 페닐케톤뇨증이 있다. 페닐케톤뇨증은 상염색체 이상으로, 단일유전자 결손(single-gene defect)에 의한 질환이다. 이 환자에게는 페닐알라닌이라는 아미노산을 정상적으로 분해하지 못하여 체내에 페닐알라닌과 그 부산물이 축적된다. 페닐알라닌의 체내 농도가 높아지면 뇌에 돌이킬 수 없는 치명적인 손상을 주어 정신 지체를 유발한다. 다행히도 페닐케톤뇨증은 일직 발견하면 신생아에게 페닐알라닌이 없는 식이요법을 함으로써 정신 지체 현상을 방지할 수 있다.

 

2. 페닐케톤뇨증에 대한 일반적인 특징

 

사람에 있어서 아미노산 대사의 여러 가지 유전적 결함이 확인되었다. 이런 유전적 결함의 증상은 흔하지 않지만, 아미노산 대사경로에 관여하는 효소를 암호화하고 있는 유전자에 결함이 생기므로써 효소가 만들어지지 않거나 비정상적인 효소가 만들어지므로써 나타난다. 아미노산 대사를 비롯한 수많은 사람의 유전적 결함의 결과 특이적인 중간 산물이 축적된다. 이러한 중간 산물 중에 어떤 것은 신경다발의 일부가 충분히 발육되지 못하게 하여 정신박약을 초래한다. PKU는 페닐알라닌-티로신 경로 (phenylalanine-tyrosine pathway)에 문제가 생겨 나타나는 것으로 페닐알라닌이라는 단백질을 대사시키는 효소가 정상적으로 작용하지 못해 혈액에 페닐알라닌이 쌓여 뇌에 손상을 주며 유전질환으로 치료되지 않으면 아이의 지능이 떨어지는 원인이 된다.

페닐알라닌은 페닐알라닌 히드록실라아제 (phenylalanine hydroxylase) 효소에 의해 다른 아미노산인 티로신으로 전환된다. 이 효소는 PKU가 있는 사람의 체내에서는 활성화되지 않는다. 이러한 대사장애로 인해 혈장․뇌척수액․소변 등에서 페닐알라닌의 농도가 높아지며 소변에서는 페닐알라닌의 비정상적인 분해산물도 발견할 수 있다. 조직 안에서는 과다한 아미노산과 그 대사산물들이 여러 대사과정을 방해하는데, 특히 중추 신경계가 현저하게 손상되며, 신경세포기능의 일부에 손상이 생기면 정신지체, 간질, 비정상적인 뇌파 유형 등이 나타나지만, 손상 메커니즘은 알려져 있지 않다. 신경세포의 손상으로 인한 행동상의 징후들은 생후 4~6개월 된 아기에게 분명하게 나타난다. 신체조직에 페닐알라닌이 축적되면 티로신 대사과정이 억제되어 티로신의 대사산물인 멜라닌(피부․머리카락․눈에서 볼 수 있는 색소)의 형성 저하를 가져온다. 이는 PKU를 가진 사람들이 일반적으로 금발머리, 파란 눈, 창백한 피부를 갖는 이유를 설명해준다.

 

3. 페니케톤뇨증의 분자적인 특징

 

페닐알라닌 히드록실라아제 (혹은 phenylalanine 4-monooxygenase라고도 함) 효소는 12번 염색체에 있는 유전자 PAH의 유전자에 의해 암호화되어 있으며, 이 유전자에 이상이 생기면 페닐케톤뇨증이 나타난다. 이 유전자에 결함이 생기면 아래 그림처럼 페닐알라닌이 티로신으로 전환되지 않는다.

페닐케톤뇨증1 페닐케톤뇨증2 페닐케톤뇨증3

 

 

 

 

 

 

 

<그림1> (A) PAH 유전자의 위치, (B) 페닐알라닌의 티로신으로의 전환

(C) 페닐알라닌의 3차 구조.

페닐알라닌 분해 경로는 이 효소의 결핍에 의해 차단되어 조직과 혈액에서 페닐알라닌과 페닐알라닌 대사산물들이 축적된다.

페닐케톤뇨증4 

<그림2> 페닐알라닌의 대사 경로

Phenylalanine 4-monooxygenase의 결함은 혈액과 소변에 phenylalanine, phenylpyruvic acid, phenylacetic acid의 농도를 증가시킨다.

 

Phenylalanine 4-monooxygenase는 페닐알라닌을 티로신으로 수산화하는 시킨다. phenylalanine 4-monooxygenase에 O2의 두 원자 중 하나를 도입하여 페닐알라닌에 수산기를 붙이므로써 티로신 으로 전환되며, 또 하나의 산소원자는 이 반응에 필요한 NADPH에 의해서 H2O로 환원된다.

 

L-Phenylalanine + NADPH + H+ + O2 → L-tyrosine + NADP+ + H2O

 

여기서 phenylalanine 4-monooxygenase가 유전적으로 결합이 생기면, 정상일 때는 거의 사용되지 않은 제 2의 페닐알라닌 대사경로가 역할을 맡게 된다. 이 부경로에 있어서, 페닐알라닌은 α-ketoglutarate와의 사이에서 아미노기 전이를 일으켜 phenylpyruvate을 생성한다.

 

Phenylalanine + α-ketoglutarate ⇄ phenypyruvate + glutamate

 

그렇지만 phenypyruvate은 더 이상 대사되지 않고 최종산물로 되기 때문에 혈액이나 조직에 축적되어 오줌으로 배설된다.

 

4. 페닐알라닌과 티로신의 구조를 통해 본 페닐케톤뇨증

 

페닐알라닌과 티로신 아미노산들의 주된 대사경로는 그림 3과 같다.

페닐알라닌은 phenylalanine 4-hydroxylase의 작용으로 티로신이 되고 이어서 tyrosine aminotransferase에 의해 아미노기를 잃고 4-hydroxyphenylpyruvate를 생성한다. 다음에 4-hydroxyphenylpyruvate oxygenase에 의해 탈탄산되고 phenyl기에 히드록시기가 첨가되어 homogentisate가 생성되며 계속해서 homogentisate 1,2-dioxygenase에 의해 phenyl 고리가 산화적으로 분열되어 4-maleylacetoacetate가 생성된다.

이것은 maleylacetoacetate isomerase에 의해 trans-체로 이성화되어 4-fumarylacetoacetate가 되고 이어서 fumaryl acetoacetase의 작용으로 가수분해되어 fumarate와 acetoacetate가 되며 전자는 TCA 회로에서, 후자는 β-산화과정에서 더욱 대사 될 수 있다.

부신이나 신경조직에서 티로신은 tyrosine hydroxylase에 의해 L-3,4 -dihydroxy phenylalanine (DOPA)가 되고 DOPA decarboxylase에 의해 탈탄산 되면 dopamine이 생성된다. 이어서 dopamine은 dopamine oxidase에 의해 norepinephrine이 되고 이것은 phenylethanolamine-N-methyltransferase의 작용으로 S-adenosylmethionine으로부터 methyl기를 받으면 epinephrine이 된다.

그리고 melanocyte에서 티로신은 tyrosinase에 의해 산화되어 DOPA가 되고 이어서 DOPA oxidase에 의해 dopaquinone으로 전환된 후 축합하면 melanin 색소가 된다. 또 티로신은 갑상선호르몬인 triiodothyronine과 thyroxine의 전구물질이다.

페닐케톤뇨증(phenylketonuria)에 의해 티로신이 생성되지 않고 혈장 중의 페닐알라닌 농도가 상승하면 부경로에서 아미노기 전이반응으로 생성된 phenylpyruvate와 이것에서 유도된 phenyllactate, phenylacetate, 2-hydroxyphenylacetate 등이 소변에 증가하게 되고 epinephrine과 melanin의 생산이 저하된다.

 

페닐케톤뇨증5

<그림 3 Phenylalanine과 tyrosine의 주된 대사경로>

 

5. 발병율

 

페닐케톤뇨증은 신생아 1만명 중 한명 정도로 증세가 나타나므로 심각한 공중보건상의 문제가 되고 있다.

 

6. 페닐케톤뇨증의 증상

 

이 질병을 가지고 태어난 아이는 출생 후 몇 달 동안은 정상적으로 보이지만 3~5달 사이에는 주위환경에 무관심하고, 1살이 되면 지능저하를 보인다고 한다. 즉, 뇌기능과 지능발달에 이상을 보이게 된다.

 

(1) 심한 정신 박약증

치료를 받지 않은 PKU 환자들의 대부분에서 나타난다. 정신병원에 있는 환자들의 약 1%는 PKU 증상을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 환자들의 뇌 무게는 정상 이하 (IQ = 20) 이고, 이들 신경의 미엘린수초 (myelin sheath) 형성에 결함이 있으며, 이들의 반사작용은 과격하다. 치료를 받지 않은 PKU 환자의 통계학적인 평균 수명은 급격히 감소되어 절반이 20세 정도에 죽으며, 3/4이 30세 정도에 죽는다.

 

(2) 모든 체액의 페닐알라닌의 증가

페닐알라닌의 농도가 페닐키톤뇨증 환자들에게 있어서는 크게 증가한다.

 

(3) 밝은 색 피부와 머리카락

페닐키톤뇨증 환자들은 그들의 정상적인 형제들보다 더 밝은 색깔의 피부와 노란색 혹은 담갈색의 머리카락을 갖는다. 페닐알라닌이 hydrolysis에 의해 티로신이 되는 것은 멜라닌 색소의 형성에 있어서의 첫 번째 단계인데, 이 반응은 PKU 환자에게 있어서는 높은 농도의 페닐알라닌에 의하여 경쟁적으로 방해받기 때문에 멜라닌이 형성이 감소된다.

 

(4) 그 외의 신체적 증상

습진이 심하고 경련이 일어나고, 땀이나 소변에서 곰팡이나 쥐 소변 냄새게 나며, 화를 잘 내고 정서적으로 불안정하다. 자폐아가 되기도 한다.

 

7. 검사 방법

 

혈액과 소변에서 phenylpyruvate과 페닐알라닌 대사산물을 분석함으로써 아주 쉽게 검사할 수 있다. 일반적으로 이 검사는 생후 6~14 일경에 실시한다. 페닐알라닌의 정상적인 농도는 혈액 100 ml 중 1.2~3.4 mg 이다.

 

(1) Diaper test

소변에 적신 천에 FeCl3 용액을 떨어뜨렸을 때 녹색이나 청녹색이 나타나면 phenylpyruvate (페닐알라닌 대사산물)의 농도가 매우 높다는 것을 나타낸다.

 

(2) Guthrie test

미생물의 정량법을 기초로하며 diaper test 보다 페닐키톤뇨증의 검출에 더 우수하다. 최근에는 매우 감도가 높은 측정법으로 페닐알라닌을 정량하고 있다.

 

8. 치료법

 

(1) 페닐알라닌 함량이 낮은 음식 섭취

페닐키톤뇨증 증상이 유아기 초기에 발견되어 페닐알라닌 함량이 높은 단백질을 섭취하지 않도록 주의하면 정신박약의 대부분은 예방될 수 있다. 왜냐하면 2살 반까지 뇌의 발달이 대부분이 일어나기 때문이다. 거의 모든 단백질은 적어도 얼마 정도의 페닐알라닌을 함유하고 있으며, 소량의 페닐알라닌은 적당한 성장에 필요하기 때문에 음식의 조절에 세심한 주의를 요한다. 우유 중의 카제인과 같은 천연 단백질은 미리 가수분해하여 페닐알라닌을 제거시켜야 한다.

 

(2) 수태시

산모가 페닐케톤뇨증 환자인 경우, 저페닐알라닌식을 섭취하지 않으면 태아 혈액의 페닐알라닌이 상승하여 태아의 발육에 장애를 주어 유산이 되기 쉽다. 임신이 계속된 경우에는 저체중, 소두증, 심기형, 정신박약 등이 자주 나타난다. 이런 태아 장애를 예방하려면 임신 전부터 저페닐알라닌 식사를 섭취하여 전체 임신기간 중 혈청 페닐알라닌 수치를 10 mg/dL 이하로 유지해야 한다.

 

(3) 식이요법

식이요법으로는 페닐알라닌 제한식이 유일한 요법이다. 뇌신경장애가 생기면 이 요법으로 효과를 기대할 수 없다. 그러므로 신생아일 때 검사를 해서 조기에 발견하여 치료하도록 한다. 발육에 필요한 페닐알라닌 최저량은 하루 15~300 mg/kg이다. 혈중 페닐알라닌 양이 영아기에는 4~8 mg%, 유아기에는 4~12mg%가 유지되도록 하는 것이 좋다.

영아기에는 페닐알라닌 양을 조절한 특수조제한 분유를 먹이고 이유후에는 페닐알라닌 함량이 적은 식품을 섭취하도록 한다.

 

<표> 각 식품의 페닐알라닌 함량 정도

페닐알라닌 함량이 낮은 식품 페닐알라닌 함량이 높은 식품
캔디(버터 스카치, 드롭프스), 젤리, 옥수수, 전분, 꿀, 잼, 마말레이드, 당밀, 기름, 소스(레몬), 시럽(옥수수, 당밀), 설탕(흑․백), 타피오카 모든 빵류, 모든 치즈류, 달걀, 말린 채소류

 

 

9. 페닐케톤뇨증의 유전학적인 특징

 

페닐케톤뇨증은 상염색체 열성 유전을 한다. 즉 동형의 돌연변이 인자를 가질 때 증상이 나타난다. 단일 유전자 돌연변이 질환으로 다른 것에 비해 비교적 많이 나타난다.

 

10. 문제풀이를 통한 페닐케톤뇨증의 이해

 

문1) 페닐케톤뇨증은 어떤 염색체의 문제로 인해 생기는 것이며 유전방식은 어떻게 되는가?

해1) 현재 알려진 바로는 12번 chromosome의 long arm에 위치하는 것으로 밝혀졌다. 12q22-24 사이에 위치하며, phenylalanine hydroxylase을 암호하하고 있는 것으로 알려져 있다. 이 유전자에 돌연변이가 생기면 효소가 만들어지지 않고 페닐키톤뇨증이 유발된다. 상염색체 열성유전을 한다.

 

문2) 2살 난 어린이가 자주 토하며, 특히 식후에 구토하는 증상을 보인다. 이 어린이의 체중과 신체발달 정도는 표준 이하였으며, 모발은 검지만 새치가 섞여 있었다. 소변시료에 염화제이철(FeCl3)을 첨가하자 페닐피루브산에 특유한 녹색을 나타냈다. 소변시료를 정량하여 다음 표와 같은 결과를 얻을 수 있었다.

 

물질 환자요중농도mM 정상인요중농도mM
페닐알라닌페닐피루브산

페닐락트산

7.04.8

10.3

0.010

0

 

(a) 어떤 효소가 결여되어 있다고 생각하는가? 또한 이 증상에 대한 가능한 치료 방법을 제시해 보시오.

(b) 왜 페닐알라닌이 대량으로 소변 중에 나타났다고 생각되는가?

(c) 페닐피루브산과 페닐락트산의 공급원은 무엇인가? 페닐알라닌 농도가 높아지면 왜 이 경로(정상적인 경우에는 작용하지 않는가)가 작용하는가?

(d) 이 환자의 모발에는 왜 새치가 있는가?

해2)

(a) 페닐알라닌-4-일산소화효소, 저 페닐알라닌 식이요법

(b) 티로신의 히드록시화를 통한 페닐알라닌의 정상 대사경로는 저지되고, 페닐알라닌이

축적된다.

(c) 페닐알라닌은 아미노기 전달에 의해 페닐피루브산으로 변환되고, 다시 환원되어 페닐

락트산이 된다. 이 아미노기 전달반응의 평형상수는 1.0이고, 페닐알라닌이 축적되면 페

닐피루브산은 대량 생성된다.

(d) 티로신의 생성결합에 의한다. 티로신은 모발에 존재하는 색소인 멜라닌의 전구체이다.

 

문3) PKU의 임상증상과 진단방법, 치료법에 관해 써보시오.

해3)

①임상증상 : 체내 ketone body가 증가하여 brain damage를 유발한다.

또한 정신박약, 발작증, 정신이상, 습진, 쥐냄새 등이 유발될 수 있다.

②진단방법 : 소변으로 Phenylethylglutamine이 배설된다. 일반적으로 이 검사는 생후 6~

14 일경에 실시한다. 페닐알라닌의 정상적인 농도는 혈액 100ml 중 1.2~

3.4mg 이다. 이를 위해 Diaper test와 Guthrie test를 실시한다.

③치료 : low or free Phenylalanine diet과 Tyrosine 투여등이 있다.

 

문4) 페닐케토뇨증은 유아기에 나타나며, 이것을 치료하지 않은 상태로 두면 일반적으로 정신박약증세가 나타난다. 페닐케토뇨증은 동형의 열성 대립인자에 의해서 나타난다. 한 부부가 아기를 가지려고 하는데 남편의 누나가 페닐케톤뇨증을 가지고 있고, 아내의 오빠가 페닐케토뇨증을 가지고 있었으며, 그 외는 모두 정상이었다. 이들이 첫 자식을 낳을 때 이 질병에 걸릴 확률은 얼마인가?

해4) 페닐케토뇨증을 가진 경우를 r, 정상을 N으로 표시한다면, 그 남편의 누나와 부인의 오빠는 각각 rr이 될 것이다. 다음은 이 집안의 가계도를 나타낸 것이다.

페닐케톤뇨증6

위의 가계도에서 보면 I 세대의 네 사람은 모두 이형의 유전자형을 갖는다. 즉 Nr의 형태가 된다. 만약 III 세대의 자식이 이 유전질환에 걸린다면 II-2와 II-3의 부모는 이형이 되어야 한다. II-2가 Nr일 확률은 2/3이며, II-3로 Nr일 확률이 2/3이다. 왜냐하면 II-2는 질병에 걸리지 않았으므로 rr은 아니다. 따라서 Nr, Nr, NN 중에서 한 유전자형을 나타내게 되며, 이 중에서 Nr은 2/3를 차지한다. III-1이 이 질병에 걸릴 확률은 2/3 x 2/3 x 1/4 = 1/9이다.

조상환

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