듀첸근육디스트로피

 듀첸근육디스트로피 Duchennen Muscular Dystrophy

Ⅰ. Duchennen Muscular Dystrophy

Duchennen Muscular Dystrophy는 주요 9가지 타입의 Muscular Dystrophy 중의 하나이다. 모든 Muscular Dystrophy는 유전자 결함에 의한 것이고 근육세포가 파괴되고 점차적으로 손실됨으로서 진행성 근육 약화를 가져오게 된다. Duchennen type은 남자아이(드문 경우를 제외하고) 에게서만 발생되는데 근육섬유에서의 중요한 단백질인 dystrophin의 결핍에 의해 발생된다.

 

Dystrophy란…

그리스어의 dys(딱딱한, 굳은, 어려운, 나쁜 의미)와 trophe( 자양, 영양 상태의 의미)가 합성된 단어로, 주로 근육의 영양 상태와 관련된 질병에 사용한다. 근 디스트로피는 근육효소 활성치가 상승하며 유전적인 소인, 진행성, 근육 자체의 원인으로 인한 근변성 질환이라는 것이 특징이다. 특히, 초기 유년기부터 시작되는 골격근의 점진적 약화로 인해 결국 영구적 신체 장애를 가져와 모든 생활을 의지하게 된다. 특히, 호흡기 이상으로 청소년기(20- 25세)에 일찍 죽음에 이르게 되는 현재까지 완치 방법이 없는 질병이다.

<표1> 근이영양증의 분류

형( Type) 유전양상 유전자좌 발병시기 임상경과 병리소견
Duchenne X-linked recessive Xp 21.1 Early childhood Progressive; inabilityto walk by dystrophy성 근증
Becker X-linked recessive Xp 21.1 Second decade puberty; death by age20. dystrophty성 근증
Fascioscapulo-humeral

Limb-girdle

Autosomal dominant 4q 35-ter Childhood tolate adult life Begin; ability to walkinto adult life 비정형적 염증소견도 동반함
Myotonicdystrophy Autosomal recessive Variable; firstto sixth decade Infancy to middle adult Variable progression;disability within 20 year
Ocularmyopathy ?Autosomal Variable Rarely progressive

 

 

Ⅱ. Duchennen Muscular Dystrophy의 역사

 

근육병은 중추신경계나 말초 신경계의 신경에는 손상이 없는 상태에서 근육 자체에 문제가 발생하는 질병이다. 현재까지 발병 원인을 모르며, 유전적 성향을 갖는 질환이다. 이영양증(dystrophy)이란 용어는 그리스어의 dys(딱딱한, 굳은, 어려운, 나쁜 의미)와 trophe(자양, 영양 상태의 의미)합성된 단어로, 주로 근육의 영양 상태와 관련된 질병에 사용한다.

1986년에, MDA 지원 연구원들은 유전자에 결함이 생기게 되면 Duchennen Muscular Dystrophy를 초래하게 되는 것을 확인하였다. 그들은 질환의 원인이 유전자의 결함으로 인해서 dystrophin 단백질을 생성할 수 없으므로 인해서 발생된다는 것을 알아내었다.

1990년 10월에 시작된 인체유전자 계획이 진행됨에 따라 많은 난치성 원인 유전자가 밝혀지고 있으며 근육병의 원인 유전자도 속속 밝혀짐에 따라 근육병에 대한 유전자 분석이 직접, 간접적으로 가능하게 되었다.

 

Ⅲ. Duchennen Muscular Dystrophy 유전자적 요인

 

유전자적 특징

근이영양증이란 걷고, 앉고, 서고, 먹고, 마시고, 일하고 이 모든 행동은 수위근육의 움직임의 결과이다. 소위근육은 의지력으로 조절되는 것으로 이것이 조절되지 않을 경우 근이영양증이 생긴다.

주로 사지의 근육에 진행성으로 변성이 일어나 근육 자체가 지방이나 결합조직으로 바뀌어서 근육의 힘이 저하되는 병이다. 임상양상과 유전 양식이 다른 몇가지 타입이 있다. 발병이 빠르고 급속히 진행하는 것부터 비교적 서서히 진행하는 것까지 다양하다. 유전하는 질병으로 성염색체와 관련이 있어 주로 남자에서 발생하고 여자에서는 드물다.

 

분자 유전학적으로는 Duchenne형 유전자는 약 79개 axon이 약 2,300kb 사이에 산재하는 유전자로서, 14kb의 거대한 mRNA를 암호하고 있고, 결과물인 dystrophin의 분자량은 약 43만이다. Duchenne형 환자는 이 유전자의 결실에 의해 frame shift가 생겨 쉽게 분해되는 극단적으로 작은 dystrophin 단백밖에는 생성되지 않기 때문이라고 생각된다.

 

Duchennen Muscular Dystrophy

*성염색체에 위치하므로 남자들에게 더 많이 나타난다.

*가장 일반적이면서 심각한 병으로 진행속도도 빠르고 회복 가능성도 없다.

*4살 전후에는 움직임이 뚜렷해져야 하는데 움직임이 서툴고, 디뚱거리면서 얻거나 자주 넘어져서 다른 아이들과 보조를 맞추어 놀수 없다.

*4-7살 사이로 증세가 확실해져 병원에서 병을 진단 받는 것이 일반적이다.

*자라면서 자주 넘어져 도우미 없이는 일어날 수도 없게 되는데 결국 휄체 어에 의지하게 되고, 다리는 못쓰게 된다.

*척추가 되틀리고 제대로 앉을 수 없으며 자세가 바르지 못하여 흉부가 기형이 되고 폐가 눌리면서 호흡이 곤란해 진다.

*기형이 심해지면 수명이 평균 20살 정도 단축된다.

근이영양증은 반성열성유전에 따르며, 따라서 다음과 같은 특징을 가진다.

 

반성열성 유전의 특성

① 이 형질이 전달되는 형식은 불연속적이다.

② 집단 전체에 이 형질의 빈도는 여성보다 남성에 훨씬 많다.

③ 남성환자에서는 환아가 생기지 않는다.(단, 여성보인자와의 결혼은 제외). 즉 이 형질은 모든 남성환자가 그의 딸을 통해서 그의 아들(환자의 손자)의 1/2에 전한다.

④ 이 형질은 보인자의 여성 계열에 의해서 전달된다.

 

Ⅳ. Duchenne muscular dystrophy의 진단법

우선 철저한 건강진단이 필요하며 근육생체검사와 근전도 검사로 진단한다. 생체검사는 근육조직을 조금 떼어서 관찰하는 것이며, 근전도검사는 근육이 수축되는 순간의 근육섬유 활동을 전자적으로 기록하는 것으로 근육수축을 방해하는 근이영양증을 진단할 수 있다. 태아가 태어나기 전에 검사하는 방법으로는 혈액, 양수세포, 융모막 융모세포, 태아제대혈액 등에서 추출한 DNA를 이용하여 진단한다. 양수 검사로는 정확히 진단할 수 없지만 가장 보편적인 진단법이다. 하지만 현재 삼성제일병원 유전학 연구실에서는 유전자 진단이 가능한 면역조직 화학검사 방법으로 임상적으로 정확하게 근육병의 유형을 확인할 수 있게 되었다. 그러나 아직도 보편적이지 않은 검사이므로 대부분 생후 1년이나 1년반이면 진단 가능하지만. 대개 2-4세경에 인지된다.

 

병리소견에서 특징적인 것은 근섬유 크기의 다양성이다. 더욱이 중심핵의 증가(정상에서는 약3% 정도의 근섬유에 나타남)나 근섬유번성, 괴사, 초자화, 횡문의 소실과 변성섬유의 탐식상, 근섬유의 재생상 및 결합조직의 증가와 근섬유의 지방조직에 의한 치환등이 나타난다. Duchennen형에서 결손되어 있는 부분의 단백인 dystrophin의 항체를 이용한 면역염색을 하면 정상인체의 근섬유막에서는 양성으로 염색되는 것에 비하여, Duchennen형 환자는 근섬유막 염색이 소실되어 있어 이질환으로 진단할 수 있다.<그림1참고>

듀첸근육디스1

<그림1> 근이영양증의 면역염색 표본

정상인 근육(좌)에서는 근섬유막에서 단백발현이 발견되는데, Duchenne 형인 환자(우)

에서는 거의 대부분의 근세포에서 음성이다(FITC, X200).

 

Ⅴ. Duchenne muscular dystrophy의 증상

Duchenne형 근이영양증이 근이영양증 중에서 가장 심한 증상을 보이고 X- linked 열성으로 유전되기 때문에 XO 염색체를 갖는 Turner 증후군이 있는 여자에서 발생할 수 있는 예 이외에는 남자에서만 발병한다. 이병의 유전인자는 X 염색체 단완(short arm)의 Xp 21에 있다. 이 유전인자의 산물인 dystrophin은 정상근육에서 약 0.01% 정도가 있는데 근섬유 세포막과 T-소관의 중요한 요소이다. Duchenne 형 근이영양증 환자에서는 이 단백질이 결여되어 있는데 이러한 dystrophin의 결여는 근육의 수축에 필요한 칼슘 방출의 조절에 장애를 일으키고 근섬유 세포막을 약화시켜 근육의 수축-이완에 영향을 준다. 이러한 결과로 근생검 조직에서 과수축된 근섬유를 흔히 발견할 수 있다. 또한 dystrophin의 결여는 칼슘의 과도한 이입과 protease와 phospholipase를 활성화시켜 근섬유의 손상을 초래한다.

현미경적으로 근섬유 괴사와 세포질이 호염기성으로 염색되고 수포성 핵을 갖는 재생 근섬유가 나타난다. 재생 근섬유는 Duchenne형 근이영양증의 초기에 많이 나타나고 대식세포에 의하여 포식되는 괴사된 근섬유는 Duchenne형 근이영양증의 초기와 중기에 흔히 나타난다. 괴사된 근섬유가 대식세포에 의하여 포식되어 파괴된 후에는 섬유-지방세포로 대치되어 근이영양증의 중요한 병리학적 소견 중의 하나는 근내막과 근주위막의 섬유화이다. 후기에는 근육이 대부분 섬유-지방조직으로 대치된다. 대식세포에 의하여 포식되는 괴사된 근섬유 주위에는 단핵백혈구로 구성된 염증세포들의 침윤이 나타날 수 있다.<그림2참고> 내부핵을 갖는 근섬유의 숫자가 증가하고 횡문이 잘 보이지 않는 호산성으로 염색되는 유리질 근섬유가 나타나는데 정상 근육의 다각형보다는 원형의 모양을 갖는다. 이 유리질 근섬유는 과도한 근섬유 숙축에 의해 나타나는데 Duchenne형 근이영양증에서 특징적으로 많이 나타나지만 다름 X염색체 관련 근이영양증과 지대형 근이영양증에서도 나타날 수 있다. 근섬유들의 직경의 차이가 커지는 근섬유 크기 변이성이 증가하여 위축된 근섬유와 비대 근섬유들이 섞여있게 된다. 효소조직화학 염색에서 1형과 2형 근섬유형을 구분하기 어렵다.

듀첸근육디스2

<그림2>괴사된 근섬유가 대식세포에의하여 포식되고 있고

(화살표) 그 주위에 염증세포의 침윤이 보임

 

임상소견으로 보행의 개시가 정상이거나 약간 늦는 정도이며, 5세 이전에 발병한다. 초기에는 요대근이 침해되고 점점 견대근으로 파급된다. 허리 근육이 약하기 때문에 기립시에 양손의 보조를 필요로 하는 특징적인 등반성 기립(Gowers 징후)을 나타낸다. 배복근은 근력 저하에도 불구하고 비대해지고 이것을 가성비대라 하며, 이 증상이 특징적이다. 초기의 비대근은 근섬유의 비대에 따른 것으로, 결국에는 근섬유가 위축되고 지방조직이나 결합조직으로 바뀐다. 심근에도 이상이 생기는 경우가 있고 심부전이나 부정맥을 나타낸다.

대뇌에 구조이상이 보이지 않는데 지능발달 장애를 나타내는 예도 있다. 혈청 크레아틴 kinase는 지속적으로 높은 값을 나타낸다. 뇨중 크레아틴 배설의 증가와 크레아티닌의 배설감소가 특징적이다.

 

1. 초기증상

사지와 몸통근육에 먼저 연루되고 전반적인 근육약화와 소모가 있다. 초기에 골반, 상완, 허벅지 근육에 연루되고 전반적으로 근육약화와 소모가 나타난다. Duchenne muscular dystrophy의 초기 증상은 자주 넘어지고, 계단을 오르기가 힘이 들고, 바닥에서 일어서거나 누운 자세에서 일어나는데 어려움이 있고 뒤뚱거리고 걷는다. 장딴지 근육이 비대한 것이 두드러진 Duchenne muscular dystrophy는 가장 일반적인 유년기 형태의 근육 dystrophy이다.

생후 1년이나 1년반이면 진단 가능하지만. 대개 2-4세경에 인지된다. 일반적으로 18개월에서 36개월 사이에 증세가 명백하게 나타나기 때문에 부모들이 조기에 발견하기는 어렵고 어린아이가 보행이 늦어지거나 발끝으로 걷는 등의 비정상적인 상태를 보고 알게 된다. 3세 정도가 지나도 일어서지 못하고 넘어지거나 비틀거리며 뛰거나 달리기를 못한다. 발병된 거의 모든 아이들의 초기 증상은 1-3세 사이에 걷는데 어려움이 나타나고, 8-11세쯤(드물게는 일찍 또는 좀 늦게)에 점차적으로 걷지를 못하게 된다.

보행 이상이 어릴 때부터 나타나는데, 일어날 때 무릎을 짚고 일어나고, 계단을 오를 때 힘들어하고, 가슴이 앞으로 나오고, 허리를 뒤로 젖혀서 걷게 되고, 뒤꿈치를 들고 걷는다. 장딴지 근육이 유난히 비대하다. 진행되면서 점차적으로 힘이 떨어지고 걷기가 어려워지게 된다. 더욱 더 심해지면 결국은 누워서 지내게 된다.

또 다른 특기할 만한 특징은 장딴지의 비대와 간혹 다른 근육들, 지방의 축적과 근육의 연결 조직에 의한 것이다. 혈액샘플에서 아주 높은 레벨의 크레타인 kinase(효소의 일종)가 손상된 근육에서 새어 나오는 것을 보여주었다.

 

2. 진행

질환은 서서히 진행되지만 모든 수의근육에까지 연루되게 된다. 20대 후반 이후까지 생존하는 경우가 드물다. 느리지만, 급속히 진행될 수도 있다. 모든 수의근육에 연루되기 이전까지는 느리게 진행된다. 환자에 따라서 병의 진행 비율은 각기 다르다. Duchenne에서는 병의 진행이 완화됨이 없이 계속된다. 주로 유년기 후기나 청년기 초기(12-18세)에 휠체어를 타게된다. 병의 말기에 도달하게 되면 호흡에 영향을 미치게 된다. 수명이 짧다.

∙Duchenne muscular dystrophy에서는, 아이가 자라면서 자세가 바뀐다.

아이에 따라서 진행이 가변적이다. 보조기의 사용과 물리치료는 걸을 수 있는 시기를 연장시킬 수 있다. 주로 12세를 전후로 해서 휠체어가 필요하게 된다.

Duchenne은 드문 경우를 제외하고는 예외 없이 남자에게서만 발병이 된다. Duchenne muscular dystrophy를 가진 아이는 정상적인 아이들보다 걷기 시작하는 시기가 늦다. Duchenne muscular dystrophy질환을 가진 일부분의 아이들에게서 가벼운 지능발달 장애가 나타나는 경우가 있다.

 

3. 말기

Duchenne의 말기 단계가 되면 호흡에 영향을 받게 되고, 호흡기 감염으로 이어진다. 대개 호흡치료와 항생물질로서 성공적으로 치료할 수가 있다. 일반적으로 청소년기나 20대 초반에, 호흡기와 심장의 아주 심한 문제는 말기 단계의 징후이다.

 

Ⅵ. Duchennen Muscular Dystrophy에대한 치료법

아직까지는 확실한 유전자적 치료법은 없는 것으로 알려져 있다. 단지 증상을 최소화 하기 위한 치료로 관절의 위축과 척추의 비정상적인 곡선을 방지하기 위해서 운동 프로그램과 물리치료가 있을 뿐이다. 또한 작업 치료를 통해서 필요 보조기구를 이용하고, 근육 강화 운동이나 아동의 사회성 증진등으로, 아동이 적응해 나갈 수 있도록 돕는다. 근육이 줄어들어 짧게 되는 것은 수술로, 호흡계 문제는 특별 기구를 사용하여 돕는다. 약물치료도 있지만 합병증이 매우 심각할수 있다.

최근 연구결과를 보면 겐타마이신이 뒤센형 근 위축증 치료에 좋은 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.(미국 펜실베니아 대학 의료 센터) 하지만 아직 연구 결과일 뿐이고 상용화 하기까지는 많은 시간이 걸릴 것으로 생각된다. 또다른 실험으로는 실험용 생쥐의 특정한 골수세포가 혈액을 통해 손상된 근육으로 이동, 근섬유를 형성하는 것을 관찰했다고 발표했다.(이탈리아 밀라노에 위치한 유전자치료법 연구소의 페라리 (Giuliana Ferrari) 박사 연구팀) 따라서 자신의 간세포를 이용해서 근육을 다시 만들어내는 치료법도 머지않아 이용될 것이다.

 

 

 

문> 아래 가계도는 Victoria 여왕의 왕실 가계도이다. 이 가족은 듀첸근육디스트로피 유전자를 가지고 있다. Ⅳ세대 10번의 조합가능한 유전자형과 정상인 남성과의 자손에서 이 질병이 발현될 확률은?

듀첸근육디스3

 

답 : 10은 표현형은 정상이나 유전자형은 정상일 수도 있고 Carrier일 수도 있다. 10번의 유전자형이 정상일 경우, 자손 중에 이 질병이 발생될 확률은 0%이다. 만약 10번이 Carrier일 경우 자손이 남성일 경우 50%이고 여성일 경우에는 0%이다.

 

 

<Reference>

최신병리학-신병리학입문, 1998, 김형민, 유한문화사

병리학[Ⅱ], 1995, 대한병리학회, 고문사

병리학, 1991, 대한병리학회, 고문사

조상환

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