다운증후군

다운증후군

1. 다운증후군

다운증후군은 정신지체와 관련된 가장 오래된 질병이며 발달장애의 가장 흔한 유전병입니다. 역사적으로 다운증후군은 “정신박약의 특수한 형태”라고 생각하기도 하였고 “발달이 정지된 상태, 미완성된 상태”라고 하였으며 다운은 민족적 요인에 의한 것으로 몽고인형 백치(monglian idiocy)”라고 하였다.

 

2. 다운증후군의 발견 역사

다운 증후군은 역사적으로 1846년에 Seguin에 의해 처음 보고되었고, 20년 후인 1866년 Langdon Down이 상세히 기술하여 질병 단일체로 최초로 인정받게 된 빌병이다. 이후 다운 증후군의 원인으로 39가지나 되는 인자가 논의되기도 하였으나(Warkany J.1960) 1932년 Waardenerg가 다운 증후군이 염색체 이상에 의할 것이라고 추측한 후, 1959년 Lejeune가 이것을 증명함으로써 G군에 속한 여분의 염색체, 즉 47개의 염색체에 의한다는 것이 처음 알려졌다. 그 뒤를 이어 1960년에는 Polani 등과 Fraccaro 등이 각각 D/G 전위형이상과 G/G전위형이상을 가진 다운 증후군을 발견하게 되었다. 1961년에는 Clarke등이 정상세포주와 G삼체성 세포주가 혼재하는 모자이시즘을 발견하여 다운 증후군의 세포유전학적 특성을 완전히 규명하게 되었고, 1970년 Caspersson등이 quinacrine mustard를 사용하여 염색체 미세 구조를 밝혀내는 새로운 기술인 banding 방법을 개발하여 이 때의 band양상을 Q-banding 이 확인되게 되었다. 즉 G 삼체성으로만 알려져 있던 것이 G군중 21번 상염색체가 3개인 21사체성임이 밝혀졌고, D/G 전위로만 논의되던 14/21전위와 15/21전위로,G/G 전위는 21/21전위와 21/22전위로 알려지게 되었다.

 

3. 발생빈도

최근에 미국에서는 30만명 이상의 다운증후군 환자가 있으며 매년 만 명 이상이 태어나고 있다. 중등도 및 중증 정신지체아의 1/3은 다운증후군입니다. 세계적으로 다운증후군은 700명당 1명으 로 남자는 여자보다 1.3배 정도 많습니다. 환자의 95%는 21염색체가 3개 있는 경우이고 나머지는 전좌라고 하여 숫자는 같으나 염색체끼리의 치환에 의하여 이루어진 모자이크입니다. 21삼체형를 일으키는 비분리(nondisjunction)는 95%는 난자에서 5%는 정자에서 유래된다. 다운증후군의 배아 의 반 이상이 자연 유산되며, 다른 삼체형 질환에 비해 유산의 빈도는 적은 편이다.

 

4. 다운증후군의 유전적인 특징

비분리(nondisjunction)는 산모연령에 의한 영향이 가장 크기 때문에 35세-39세산모가 21삼체 형을 가질 확율은 20세-24세의 산모보다 6.5배 정도 많다. 이러한 경향은 40세-44세 산모에서는 20.5배로 높아진다. 결론적으로 모든 임신의 7%가 35세이상의 산모이지만 다운증후군의 산전 진단 의 20-25%에 해당된다. 산전진단의 증가와 함께 35세 이상의 산모에서 다운증후군의 태아중 40%는 현재 인공유산되고 있으며 이로 인해 다운증후군 소아의 출생율이 약간 감소되었다.

다운증후군의 대부분을 차지하는 trisomy형이나 모자이크형인 경우에는 다음 아기가 다운증후군이 되는 경우는 극히 드물다. 그러나 산모의 나이가 많아질수록 trisomy형은 증가된다. 즉 다음 아기의 다운증후군 빈도는 산모의 나이와 비례한다. 예를 들면 다운증후군의 아이를 낳은 경험이 있는 35-39세의 어머니가 다시 임신한다고 하면 다운증후군 아이를 낳은 경험이 없는 약 4백회 출산에 1회 정도의 비율로 다운증후군의 아이를 낳는다. 아직 이 이유는 알지 못한다 현재까지 우리가 알고 있는 것은 여자아이는 태어나기 전에 그 아이의 난소에서는 이미 감수분열이 시작되고 있다 그러나 이 분열은 여러 해 뒤 배란이 일어나기까지는 완결되지 못한 상태로 있게 되며 대게 한 달에 한 개의 난자만이 성숙되므로 난자는 거의 수 십 년을 감수분열이 진행되는 도중에서 멈춰있게 된다 이 기간 동안 세포에 어떤 충격이 가해지면 감수분열에 이상이 생기며 이러한 기간이 길면 길수록 비불리현상과 같은 잘못이 발생할 가능성이 높아질 것이라고 추측만 할 뿐이다

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전좌형 다운증후군 환자는 어느 한쪽의 부모가 45개 밖에 갖고있지 않다는 것을 알수가 있다. 이것은 염색체의 수는 정상적인 사람과 같지만 2개있는 염색체의 1개가 다른 염색체에 붙어있기 때문에 수가 1개 줄어든 것처럼 보이는 것이다. 붙어있는 상대의 염색체는 대개 정해져있어서 13-15나 21-22중의 하나이다. 이러한 45염색체인 사람은 다운증후군의 보인자이며 자기 자신은 이상이 없으나 자식에게서 때때로 다운증후군이 나타난다. 특히 제 21염색체끼리가 염색체끼리가 붙어있을 경 우에는 자식들이 모두 다운증후군이 되므로 그러한 사람은 아기가 생기지 않도록 수술받아야 한 다. 제 21염색체와 그 이외의 염색체가 붙어있을 경우에도 자식의 3분의 1은 다운증후군이며 3분 의 1은 보인자이며 나머지 3분의 1만이 정상적인 염색체를 가지고 태어난다. 이외에는 유산이나 사산이 많다. 그러므로 부모가 이런 종류의 보인자임을 알면 임신은 모험일 수밖에 없다. 또한 보 인자의 혈통에도 보인자가 숨어있는 경우가 많다. 보인자가 낳은 아기나, 보인자의 형제들도 염색 체 검사를 받는 것이 좋다.

전좌형 다운증후군은 trisomy형과는 달라서 어머니의 나이에 관계없이 환자의 대부분이 젊은 어머니에게서 태어난다. 예를들면 30세 이상의 어머니에게서 태어난 다운증후군 환자는 전좌형은 1%에 불과하지만 엄마가 30세 미만일 때는 다운증후군의 10%가 전좌형이므로 이 경우는 특히 검사를 받아야 한다. 다운증후군 전체를 두고 말하자면 보인자로부터 태어나는 비율은 1-2% 정 도에 지나지 않으나 32세 미만의 어머니라면 발생비율이 3배이상 높아진다. 다운증후군 환아는 신체가 약해서 걱정은 되나 다음 임신을 원한다면 되도록 빨리 30세 이전에 출산하는 것이 유리 하다.

다운증후군의 환아는 대개 중증 정신지체로 결혼하지 않은 편이 좋겠지만 가끔 여자환자는 임신하는 수가 있는데 이때 태어난 아기는 약 절반이 다운증후군이 된다. 염색체 유형은 부모와 비슷한 아기가 태어난다.

모자이크형 다운증후군의 부인이 임신을 할 때는 태어나는 아기의 50% 정도가 다운증후군이 된다. 아무튼 다운증후군 환자기 임신을 하면 인공중절을 하는 것이 안전하며 그래도 계속 임신 하면 난관절제 수술을 하는 것이 좋은 방법이다.

다운증후군 아기를 낳은 경우 다음 임신 시 재발할 확률은 젊은 엄마의 경우는 1~2%이고 35세 이상의 산모는 다운증후군 태아를 임신했던 당시의 나이에 따라 좌우되며 훨씬 더 빈번합니다. 다운증후군 아기의 약 90%는 어머니쪽 원인입니다 하지만 아버지의 나이는 일부를 제외하고는 다운증후군이나 다른 염색체 이상에 특별한 위험요소로 작용하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 또한 염색체 간의 일부가 교환되는 전좌(translocation)에 의해 발생한 다운증후군의 경우, 유전이 되므로 재발의 위험성은 매우 증가합니다. 또한 어머니 측에서 전좌된 경우(약 10%)가 아버지 측에서 전좌된 경우(2~3%)보다 재발 가능성이 훨씬 높습니다. 최근 연구에 따르면 태어나는 다운증후군 아이의 약 90%가 어머니 쪽에 그 원인이 있다고 합니다. 그만큼 모계 쪽에서 비분리현상이 더 빈번하다는 것을 뜻합니다.

 

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5. 다운증후군의 발생 기전

다운증후군은 21번염색체의 장암(lomg arm)의 일부분 즉 21q22.13-q22.2 부분이 정상인 2배를 초과하여 3배의 양을 갖고 있을 때 나타난다.

3배의 양은 세포막 potassium channel GRIK2의 기능을 떨어뜨리고 신경세포(neuron)의 발육에 지장을 초래하여 정신박약이 나타나게 된다. 이러한 현상은 21번 염색체 한 개가 초과(21삼염색체성)하므로서 발생하는 것이 94%로 대부분이며 그 외에 모자이크 형태와 전좌(translocation)로도 나타난다.

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초과된 한개의 21번 염색체는 부모 어느 한쪽에서 제 1 또는 제 2 감수분열중 또는 드믈게 유사분열중 비분리현상(nondisjunction)으로 생기는데 어머니쪽에서 기원한 것이 약 90-95%이며 이중 3/4이 제 1 감수분열에서 발생한다. 어머니의 연령이 고령일수록 비분리현상은 높아지나 아버지의 연령과는 관계 가 없다. 어머니의 연령이 비분리현상에 미치는 영향에 대하여 키아즈마(chiasma)의 수, 호르몬등의 생리적 변화등으로 설명하고 있으나 확실한 기전은 밝혀져 있지 않다.

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둘째, 다운증후군의 4%는 부모 중 한사람의 21번 염색체가 끊기어 그 긴부분이 14번, 21번, 혹은 22번의염색체의 말단에 달라붙어 있어 45개의 염색체를 가지고 있을 때, 이상한 염색체를 자식이 받게 되고 부모들로부터 정상적인 21번째 염색체를 한 개씩 받으면 21번째 염색체가 3개가 되어 다운증후군이 된다. 이 경우를 ‘전위형 다운증후군’이라고 하며 46개의 염색체를 갖고 있다. 대부분이 14번과 21번째 염색체 장완의 전위이고, 그 외 21번과 21번 염색체의 장완의 전위, 매우 드물게는15번과 21번 사이, 혹은 21번과 22번 염색체의 장완(長腕)의 전위가 있다.

전좌형태를 가진 다운증후군환자는 거의 대부분이 Rodertsonian fusion이다. Rodertsonian fusion부모의 염색체가 정상인데 새로이(de novo)발생하거나 보인자인 부모 로부터(familial) 물려 받을 수도 있는데 발생빈도는 Rodertsonian fusion의 다운증후군환자중 각각 1/4과 3/4을 차지한다고 알려져 있다(전체 다운증후군환자중 각각 1%와 3%). 상호전좌(reciprocal transloc ation)는 다운증후군환자중 0.1%이하로 매우 드믈다.

가족력(familial)의 전좌 다운증후군은 부모중 하나(대부분이 어머니)가 전좌의 이형접합자(heterozygote)로 불균형의 전좌된 염색체를 자손에게 물려주었을 때 발생한다.

 

대부분의 전위는 배우자 형성시에 새로이 생기는 것이나 약 사분의 일이 표준형은 정상이나 균형전위를 가진 부모로부터 유전된다.

어머니가 전위형 보인자인 경우에는 세가지형의 자녀가 태어날 수 있다. 즉 표현형과 혁형이 모두 정상표현형은 정상이나 균형전위의 보인자, 그리고 전위형 다운증후군이다.

이론상 이들의 위험율은 각각 삼분의 일이지만, 비균형 수정란과 태아의 경우에도 사망률이 높기 때문에10%미만이 전위형 다운증후군이 된다.

. 모자익(mosaic) 형태의 다운증후군은 다운증후군중 2-3%가 46/47,+21 모자익 형태를 갖고있다. 모자익 형태는 초기 태아발육 시기에 비분리현상 또는 후기지연(anaphase lag)으로 발생한다. 모자익 형태를 가진 일부 다운증후군환자는 처음부터 21 삼염색체성의 접합자(zygote)로부터 시작한 반면에 다른 일부는 정상 염색체의 접합자로부터 발생한다. 50% 이상이 삼염색체성 세포이면 전자가 그리고 50%이하이면 후자가 그 원인일 것으로 생각하 고 있다.

 

6. 다운증후군의 외형적 특징

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머리: 대체로 정상아보다 작고 뒷머리가 약간 납작하다. 천문이 크고 , 늦게 닫히며 머리카락은 성글고 매끄러우며 곧다.

얼굴: 대체로 편편하게 보이는데 코뼈가 잘 발달되어 있지 않기 때문이다. 콧날이 낮고 코가 작고 코 길이가 짧다. 눈은 가장자리가 약간 위로 올라갔고 눈 안쪽 가장자리는 접혀 있는 경우가 있다. 눈과 눈 사이는 조금 떨어져 있으며 눈동자 주위에는 하얀 작은 반점이 있기도 하다. 다른 아동들보다 근시나 원시도 많이 있고 백내장이나 사시도 흔히 있다. 귀는 대체로 작고 귓바퀴 윗부분이 접혀 있으며, 귀의 구조는 가끔 약간 변형되어 있고 어떤 아동들은 낮게 붙어 있다. 귀폭도 좁고 중이염이나 물이 흐르는 일도 흔이 있어서 듣는데 약간 지장을 가져오기도 한다. 입은 보통 벌리고 있어서 혀가 약간 나온다. 좀자라면 혀는 주름이 잡히고 입술은 겨울에 잘튼다. 입안은 작고 입천장은 좁다. 치아는 이가 나는 것도 늦고 한 두 개 치아가 없을 수도 있으며, 어떤 치아는 모양이 다르다. 턱도 작아서 영구치가 다닥다닥 나게 된다. 치염이 많이 생기고 위축되어 소아기 후반부터 성인기에 이르기까지 이가 빠진다. 목소리는 소아기 때부터 다소 저음을 나타내며, 말의 시작은 일반적으로 늦고, 발음이 불명확한한 경우도 많다.

목: 대체로 짧으며, 아동시절에는 뒷목에 약간 주름이 잡혀 있지만 크면서 없어진다.

가슴:푹꺼진 가슴이거나 또는 불록나온 새가슴을 갖고 있으며, 날때부터 큰 심장을 가진 아동은 한쪽 가슴이 좀 부풀어 보이기도 한다.

손과 발: 작고 땅딸하며 손가락도 비교적 짧고, 다섯 번째 손가락은 약간 안으로 굽어있다. 다운증후군 아동의 50%는 한손 혹은 두손의 손금이 일자로 가로질러져 있으며, 지문도 다르다. 독특하게 손가락고 발가락 사이의 피부가 접혀져 있다.발가락은 보통 짧고 첫째 발가락과 둘째 발가락 사이가 많이 벌어져 있다.

피부는 보통 깨끗하나 아동기에는 얼룩져 보이기도 한다. 추운겨울에는 피부가 건조해져서 다른 아동들보다 잘 튼다.

 

7. 다운증후군에 대한 궁금증

다운증후군 아동은 선척적으로 몸이 약해서 질병에 걸리기도 쉽다.

심장, 장,항문, 식도, 입등에 태어날때부터 이상이 있는 경우가 있다. 특히 선천성 심장병은 30~40%로 그 빈도가 놓다. 양쪽눈은 적절한 협응 발달이 늦게되엇 대게 사시가 되는 경향이 있다. 세균이나 바이러스로 인하여 일어나는 감염증에 대한 저항력 즉 면역성이 보통 아동에 비하여 약하다. 그래서 소아기 질병에 걸리기 쉽다.

 

다운증후군은 수명이 짧다.

과거에는 많은 다운증 아동이 태어난지 2년 이내에 사망하였다. 이러한 이유는 심장발달의 결함이 사망의 주요원인이 되었다. 그러나 최근에는 반수이상이 이 시기를 무사히 넘기고 있다. 2세부터 40세까지정도는 정상인들과 비슷한 사망률을 보이나, 그 후로는 사망률이 상승한다. 이는 성인이 되면 그들을 에워싸고 있는 환경이나 그 연령층에 나타난 질병등등 여러 가지 문제에 영향을 쉽게 받기 때문이다.

 

다운증후군은 발달이 늦고, 그중에서도 지능적인 발달이 늦다

다운증후군 아동이 모든 발달적인 면에서 늦는 것이 그 특징이다. 예를 들면 독립적인 한 인간으로서 살아가는데 필요한 최소한의 기본 기술인 먹고, 대소변 가리는 등의 신변처리 기술, 신체를 가누고 움직이는 움동기술등의 행동도 정상아동에 비해 현저하게 지체를 보인다.

특히나 지능이 떨어지는 정신지체가 나타난다.대부분의 다운증 아동은 중등도 범위 이하에 속하는데 지능지수 20~40범위에서 약 70%정도가 분포되어 있다. 다운증 아동의 지능이 낮은 원인은 아직 명확히 밝혀지고 있지 않는데, 염색체가 보통 사람보다 1개 많은 47개인 것에 의한 유전물질의 불균형으로 인하여 교육외에 약물이나 기타치료에 의하여 회복되기란 현재로서는 불가능하다.

 

다운증후군의 학습능력은 낮다.

일단 지능이 낮기 때문에 학습능력이 떨어질 수밖에 없는데 특히 학습에 필요한 주의력, 집중력등이 가장 많이 떨어진다. 기억능력에도 결함이 있어서 단시간에 기억하는 정보의 양이 정상아의 50% 정도밖에 되지 않을뿐 아니라, 어떤 문제와 대답을 연관시켜서 기억하는 학숩세트를 형성하는 것이 느리다. 인지학습 능력이 떨어지므로 자연히 언어능력도 떨어진다. 언어의 발달순서나 구조는 정상아동 발달과 유사하게 나타나지만, 언어 이해력에 비해서 표현력이 특히 더 지체를 보인다. 지능이 많이 떨어질수록 언어지체도 심하게 나타나는 것이다.

8.다운증후군 진단

다운 증후군을 진단하는 방법은 지금까지 산모의 융모막, 융모검사,양수천자섬사등이 주로 사용되었다. 그러나 이러한 것은 검사후 유산이나 기형아 출산, 검사후 4~6주가 지나야 알수 있으므로 많은 시간이 소요되므로 논란의 여지가 많다.

최근의 소식으로는 고려대 교수팀이 태아에게서 미량의 디옥시리보 핵산을 추출한후 중합요소연쇄반응(PCR)을 거치는 일련의 독자적인 기법으로 태아의 다운증후군 여부를 보다 신속하고 정확하게 진단할수 있는 방법을 개발했다고 한다.

그리고 게놈 프로젝트에 의해 유전 암호를 모두 해독했으므로 어떤 유전자가 어떤 병을 일으키는지에 대해 알수 있게 되므로 다운 증후군도 알수 있을것이다.

 

9.문제

1)표현형적으로 정상인 두 부모가 familial 다운증후군의 두아이들 낳았다. 염색체 14와 21을 고려하여 부모의 염색체의 구성을 밝히시오

—해답

한 부모는 정상적인 염색체14와21을 갖고 있는 반면 다른 한 부모는 21번염색체가 붙은 14번 염색체를 갖고 있다

2)표현형적으로 정상인 소년은 45개 염색체를 갖고 있다 그러나 그의 여동생은 46개의 염색체를 갖고 있지만 다운증후군을 갖고 있다. 이유를 설명하라

—-해답—

소년은 21번 염색체와 No.14로 말하는 또다른 염색체사이의 전좌를 가지고 있고 그는 정상적인 하나의 21염색체와 정상적인 하나의 14염색체를 가지고 있다 소년의 여동생은 정상적인 14염색체와 두개의 21번 염색체사이의 전좌를 가지고 있다

3)여성의 제2차 Oocyte의 분열에서 염색체 비분리가 일어났다 이 분열에서 유래된 성숙된 Egg가 두개의 21염색체를 받게 될 기회는?

—-해답—

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조상환

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