낭포성섬유증

낭포성섬유증

1. cystic fibrosis

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그림 CFTR protein Cl- 이온의 수송을 조절하는 막단백질

낭포성섬유증은 세포막을 통한 염화물(chloride) 이온의 전송을 제어하는 단백질을 생성하는 유전자, ‘낭포성섬유증 막전도도 조절유전자’ (CFTR․cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, 그림1)의 결함으로 발생하는 희귀한 유전질환이다. 점액성 점착증이라고도 하며, 옛날에는 췌장섬유증이라고도 하였다. 호흡기관과 위장관에 진하고 끈적끈적한 점액 분비물이 달라붙어 있는 증상이 나타나는 유전성 대사장애를 말하는 것으로 인종학적으로 북서유럽인에게 잘 걸리고 흑인은 출생자 1만 7,000명당 약 1명 정도로 적게 생기며 동양인에게는 거의 생기지 않는다.

과거에는 낭포성섬유증에 걸린 어린이는 대부분 어릴 때 죽었었으나 지금은 여러 가지 치료법의 개발로 평균 수명이 31살까지 향상되었다. cytic fibrisos의 발음이 sixty five roses와 비슷하기 때문에 낭포성섬유증에 걸린 어린이들은 65송이의 장미를 상징으로 삼기도 한다.

 

2. 임상증상

ⅰ.분비되는 점액의 점도가 커진다

ⅱ.전액이 폐속에 축적되어 호흡곤란 야기

-황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 또는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 등에 의해 만성호흡기감염으로 발전하기도 함

ⅲ.가장 흔한 사망원인의 주요증상으로는

-만성적기침, 계속적인 폐렴의 재발, 점진적 폐기능 상실등이 있다.

ⅳ.소화기관내 점액의 점도 증가로 인해 소화불량, 흡수장애가 일어나고 결국 영양실조유발

ⅴ.병을 갖는 영아의 10%는 장폐쇄증을 나타냄

ⅵ.땀 속에 과량의 염분 함유

ⅶ.기름기가 많고 냄새가 심한 대변

 

3, 유전적 특징

상염색체 열성유전으로서 양쪽 부모로부터 모두 결함이 있는 유전자를 물려받은 사람만 걸리고, 두 개의 유전자 중 한쪽에만 결함이 있을 때는 걸리지 않으며 양쪽 부모 모두 두 유전자 중 한쪽에만 결함이 있을 때 확률상 자녀의 1/4이 낭포성섬유증에 걸리는데, 유전자는 7번 염색체의 중앙부에 위치하는 것으로 밝혀 져있다(그림2)

 

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그림2. 열성유전병인 CF를 갖는 집안의 가계도와 7번염색체상의 CFTR유전자의 위치

 

4. 분자생물학적 특징

유전자의 염기서열은 정상인 사람 간에도 서로 다를 수 있는데, 이러한 특징은 CF 유전자에서도 보여 진다.(그림3-1) 이것은 DNA의 염기서열이 바뀐다고 해서 반드시 병을 일으키는 것은 아니며, 하나의 특징을 결정하는 유전자에 다양성이 있음을 의미하는데, 돌연변이에서도 서로 다른 위치에서 돌연변이가 발생함으로서 같은 질환을 유발할수 있음을 말한다(그림3-2)

 

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그림 3-1,3-2 유전자의 다양성, CF의 돌연변이 위치와 정상적인 CFTR protein

낭포성섬유증은 Cl-이온과 물의 균형을 맞춰주는 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)이라는 이온채널이 정상적으로 작동하지 않을 때 발생(그림 2 참조)하는데 CFTR을 암호화하고 있는 유전자의 이상으로phenylalanin이 결핍된 단백질이 만들어지고, 이렇게 결핍된 단백질은 제대로 된 CFTR의 기능을 발휘하지 못하기 때문에염분과 물이 폐와 장을 쌓고 있는 막을 통하여 정상적인 이동을 못하게 되어 폐와 장의 표면을 덮고 있는 점액이 탈수되어 진하고 점도 큰 점액을 만들게 된다. 이러한 이상은 CFTR 유전자내의 이러한 비정상적으로 점도가 큰 점액에 의해 호흡장애, 흡수장애등이 일어나게 된다.

 

 

 

어떻게 cystic fibrosis(CF:낭포성 섬유증)를 일으키는 돌연변이를 확인할 수 있고, 이러한 기술을 실생활에 이용하는가?

Cystic fibrosis(CF)를 유전적 질환은 직접확인하기 전에 CF gene에 대해 알아야한다. CF(낭포성 섬유증)를 겪고 있는 환자 중 70%는 그들이 지닌 유전자중으로 동일한 곳에 돌연변이가 일어났기 때문이다. 7번 염색체에서 508번째 아미노산인 phenylalanine을 암호화한 3개의 염기쌍이 없어졌기 때문에 생기는 유전적 질환이다(fig 5-a 참조).

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그림 4. 일반적인 cystic fibrosis 돌연변이를 직접 찾는 방법

CF gene은 25만 염기쌍으로써, 27개의 exon을 지님. 1480개 아미노산을 암호화.

(a) CF gene의 돌연변이에 의한 낭포성 섬유증은 10번째 exon에 있는 3개의 염기가 없어졌을 경우 발생. 정상적인 염기서열을 갖는 DNA와 낭포성 섬유증을 유발하는 DNA를 PCR을 통해서 증폭시킬수 있음. 정상적인 염기서열을 갖는 DNA와 결합하는 방사성 동위원소와 같은 probe로 처리한 ASO, 그리고 돌연변이 염기서열을 갖는 DNA와 결합하는 ASO를 액체상태로 처리하면 상보적인 염기쌍을 이뤄 wild-type homozygote, wild-type heterozygote, 그리고 mutant homozygote인지를 판별 가능

(b) 네 번째 딸이 cystic fibrosis(낭포성 섬유증)인 가족의 가계도

(c) ASO로 잡종화 시켰을 경우에 나타나는 실험적 결과와 가족의 CF gene의 유전자형 분석

 

 

 

그러면 이러한 유전적 특징을 가지고 어떻게 사람에게서 CF gene의 돌연변이유무를 확인하는지 그 방법을 알아보도록 하자.

한 가족이 있다고 가정하자. 그리고 부모님 사이에 네 자녀가 있는 데 딸 하나는 CF 유전질환자이고, 나머지 세 자녀(딸 둘, 아들 하나)는 정상인이다. 그런데 비록 CF 질환은 없지만 정상인인 세 자녀가 지닌 염색체가 heterozygote로서 돌연변이 allele을 가지고 있는 보유자(carrier)인지, 아니면 homozygote로서 정상 allele만을 지니고 있는지 확인하고 싶은 경우가 있을 것이다. 이럴 땐 우리는 CF gene 염기서열을 이미 알고 있으므로 그와 상보적으로 결합할 수 있는 정상적인 allele를 가지는 ASO(Allele-Specific Oligonucleotides)와 돌연변이 allele(507번째 아미노산을 암호화한 염기서열이 없는 allele)를 가지는 ASO를 실험적으로 만들 수 있을 것이다. 그리고 세 자녀의 유전자형을 결정하기 위해 혈액을 채취한 후 혈액에서 DNA를 얻을 수 있을 것이다. 그리고 돌연변이가 일어나는 CF gene의 DNA부위를 PCR로 증폭시킨 후 얻어진 DNA절편들을 nitrocellulose 필터에 붙을 수 있도록 처리한다. 이어서 미리 준비된 ASO를 표지(probe)한 후, DNA절편이 붙어 있는 필터에 액체상태로 부어주면 homozygote로 동형의 정상 allele를 가지는 자녀에게서는 미리 준비된 정상 ASO에만 반응한 것을(fig 5-c 참조, 첫 번째 딸), heterozygote로서 정상 allele과 돌연변이 allele을 가지는 자녀에게서는 정상 ASO와 돌연변이 ASO가 모두 반응한 것을(fig 5-c 참조, 두 번째 딸과 세 번째 아들) 확인할 수 있을 것이다. 그리고 CF 유전질환자의 경우는 돌연변이 ASO에만이 반응하여 결합한 것(fig 5-c 참조, 네 번째 딸)을 눈으로 쉽게 확인할 수 있었다.

하지만, CF 유전질환자중 70%만이 위의 경우로써 확인이 가능하고 나머지 30%에 해당하는 CF 유전질환자들은 CF gene중 다른 부위에서 돌연변이가 발생하여 질병을 겪게 되므로(그림 3) 이 방법을 통해서 모든 낭포성 섬유증 돌연변이 유전자를 보유했는지를 확인할 수는 없다.

 

5. cystic fibrosis(CF:낭포성 섬유증)의 치료

치료 방법으로는 췌장효소제재를 보충해주고 열량과 단백질․지방이 많은 음식물을 섭취하게 한다. 또한 매일 물리치료로 폐 속에 쌓여 있는 점액 분비물을 묽게 만들어 배출하도록 해주며, 폐의 감염을 치료하기 위해 항생제를 규칙적으로 투여하는 방법등이 있으며, 물리적으로 분비점액을 제거해주는 방법등이 있으나, 근본적으로 치료할 수 있는 가장 좋은 방법은 정상적인 CFTR 유전자를 기도와 폐의 세포들에 전달해주어 영구적으로 정상적인 CFTR 단백질을 만들도록 하는 것이다. 여러 연구결과에 의하면 전체 세포 가운데 약 15% 정도의 세포만 정상적인 단백질을 생산해도 낭포성섬유증 증상을 해소하는 데는 충분하다고 한다. 그러나 폐와 기도는 유전자의 전달을 막는 여러 단계의 장벽들을 가지고 있다. 먼저 세포들이 공기와 접촉하는 부분은 점액질로 덮여있어서 유전자들의 세포까지 도달하는 것을 차단하게 된다. 또 점액질을 제거한 상태에서 유전자들을 전달해주는 경우에도 아데노바이러스나 리포솜을 이용하는 유전자전달법은 유전자가 염색체에 삽입되지 않기 때문에 일시적인 효과를 얻을 수 있을 뿐이다.

 

 

부모가 CF를 앓은 병력이 있는 사람(남자,혹은 여자) 결혼을 하여 자식을 가지려 한다. (CF는 매우 드문병이다)

문제 1. 자식이 CF에 걸릴 확률은?

문제 2. 배우자가 보인자일 경우 CF를나타내는 자식을 갖는 것을 피해갈수 있는방법은?(앞서 언급한 ASO와 관련지어 설명하시오.)

조상환

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