망막모세포종이란 무엇인가?

 

 

◈ 망막모세포종(網膜母細胞腫, Retinoblastoma)이란 무엇인가?

 

1. 망막모세포종의 특징

망막모세포종은 소아의 안구 내 악성종양 중 가장 흔한 질환으로 대개 3세 이전에 발병합니다. 양안에 나타나는 예가 연구에 따라 다르지만 25-35%인데, 이때는 한쪽 눈에만 나타나는 경우보다 발병시기가 더 이르고 증상이 심하며 가족적으로 나타나는 경향이 높습니다. 이는 망막에 생기는 악성종양으로서 어느 정도 더 커지면 동공을 통하여 희게 보이는 경우도 있습니다. ( 그림 1, 2 참조).

 

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                      < 그림 1 >                    < 그림 2 >

 망막모세포종은 망막에 경계가 뚜렷한 둥근 황백색 종양으로서( 그림 3, 4 참조) 점점 자라는 경향이 있으며 석회화를 일으키면 방사선 검사에서도 나타납니다. 더 커지면 속발성 녹내장, 우안(안구 자체가 커지는것)이 되고 괴사로 인한 합병증도 있습니다. 종양이 시신경섬유나 안구벽을 통하여 확산될 수도 있으며 뇌조직, 척수, 림프절등으로 원격전이를 일으키기도 합니다.

 

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                 < 그림 3 >                             < 그림 4 >

 망막모세포종은 망막에 생기는 암이다. 망막은 눈의 안쪽 뒷면에 있는 얇은 막이다. 카메라의 필름에 해당하는 부분으로서 우리가 보는 것의 상이 맺히는 곳이다. 망막모세포종은 그렇게 흔한 병은 아니다. 어느 연령층에서 생길 수 있으나 어린이에서 주로 생기며 80%가 5세 이하의 어린이에서 발생한다. 환자의 70%가 한 쪽 눈에만 존재하나 약 30%에서 양쪽 눈에 존재한다. 주로 병이 눈에만 국한되어 있어 80%-90%의 5년무병생존율을 보인다. 환자의 40%에서 유전으로 생긴다. 그래서 환자의 형제 자매는 필히 검사를 받아야 한다. 한쪽 눈에만 있는 경우는 유전성이 아닐 수 있으나 양쪽 눈에 있는 경우는 반드시 유전으로 생긴 것이다.

다른 암과 마찬가지로 일찍 발견하여 치료하면 결과가 좋다. 아기 눈이 조금 이상하게 보이면 바로 안과를 찾는 것이 중요하다. 아기의 동공이 흰빛으로 반짝이는 것을 보고 병원을 찾아 진단되는 수가 많다. 그 외 증상으로는 사시, 시력감퇴, 사경, 안구의 증대, 동공의 산대 등이다.

 

 

2. retinoblastoma 의 세포학적 특징

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< 그림 5 > Rb-대립형질의 한copy를 상속받는 개인은 망막암에 걸리는 경향이 있다. 망막세포의 증식중에는 Rb+ 대립형질이 잃어지 던가 돌연변이되며, 암은 세포의 Rb-/Rb- clone에서 자라난다.

 

retinoblastoma에 의해서 영향받은 집단에서 반정도의 개개는 한 부모로부터 받는 RB유전자에서 돌연변이를 상속받는다. 그들의 모든 체세포는 하나의 불완전한 유전자 copy를 전달하기 때문에, 망막을 만드는데 증식하는 세포에서 RB 유전자의 야생형 copy가 있는 하나의 돌연변이는 망막의 암에 걸릴기 쉬워진다( 그림 5참조). RB유전자에서 돌연변이가 상속되지 않는 사람은 같은 유전자에서 유전자의 양쪽 copy 돌연변이가 매우 드물게 나오는 경우인 암으로 발전하는가하는 실험을 할 필요가 있다.

Single-gene disorder : 단일 유전자 상의 돌연변에 의해서 병이 유발되는 것으로써, 대개의 경우가 여기에 속한다. 그 예를 살펴보면, Cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, Fragile X syndrome, Hemophilia A, Huntington disease, Phenylkeonuria, Retinoblastoma, Sickle cell anemia 등이 여기에 속한다.

 

 

3. 유전학적인 특징

돌연변이 종양 억제유전자는 정상형질인 세포분열을 돕는 유전자의 열성형질로서 DNA손상을 지닌 세포 도는 분화된 세포에서 종양억제돌연변이는 RB, p53, p16 p21을 포함한다. 이들 유전자중 한 야생형의 카피는 세포분열을 통제하기에 충분한 단백질을 생산한다.( 그림 6참조) 연구학자들은 특별한 종류의 종양의 유전적 경향을 지닌 가계의 유전적 분석 또는 어떤 종양의 형태에서 번식적으로 결실되는 특별한 염색체지역의 분석을 통해 여러 종양억제유전자를 확인했다.

retinoblastoma는 이런 동정과정의 예이다. 이는 가계에서 우성의 형태로 유전되는 몇몇 암들 중 하나이며 retina에서 색깔을 인식하는 원추세포에서 암이 발생하는 것이다.( 그림 7참조) 대략 retinoblastoma를 지는 부모하의 자녀 중 2분의1정도가 이를 앓는다. 이종양은 쉽게 관찰되며 미리 이것이 침투하기 전에 제거가 가능하다. 이 종양을 앓고 있는 다수의 사람들의 noncancerous한 정상조직의 핵형은 염색체 13번 위치의 long arm에서의 결실로 인한 heterozygosity를 드러낸다. 즉, 부모로부터 하나는 정상, 다른 하나는 부분적으로 결실된 13q를 전해 받는 것이다.( 그림 6참조) 이런 부모들로부터 온 암을 지닌 망막세포의 핵형은 종양이 없는 세포에서는 이형인 염색체 13번이 결실된 부분에 대해 동형을 나타내었다.( 그림 7참조) 대대손손 결실된 크기와 위치는 다양할지라도 모두 13q14의band가 제거되어 있었다.

 

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< 그림 6 > 왼쪽눈에 retinoblastoma 종양이 있는 아이

 

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< 그림 7 > Rb- 유전자는 상염색체의 열성 돌연변이로 배엽을 통해 상속된다. 체세포 분열중 에 Rb+ 대립인자의 이후 변화는 Rb- 대립형질로 homozygous 혹은 hemizygous의 세포 clone을 만든다.

 

이러한 관측으로 볼 때 이 암 의 발생에 13q14의 결실이 영향을 미쳤음을 알 수 있다. RB는 이 유전자의 약자이다. 한 부모의 정상조직에서의 이형세포는 wild type의 형질중 한copy를 가져온다. 이것은 종양이 되는 것을 방지한다. 그러나 결실에 대해 동형인 암세포는 RB+를 가지지 않고 이것이 없는 채로 비정상적으로 분리된다.

유전학자들은 RB 유전자를 발견함으로써 retinoblastoma의 유전되는 모습을 찾으려 했다. 유전형질과 관련된 결실이 일어난 13q14band인 DNA단편을 찾음으로써 유전자를 운반하는 DNA를 클로닝했다. 이로써 전사단위에만 영향을 미치는 작은 결실을 결정짓는 유전자임을 확인했다. 이 유전자의 기능에 대한 분석으로 세포주기를 조절하는데 관여하는 단백질을 암호화하는 것으로 밝혀졌다. RB는 종양으로 되는 것을 방지하는 세포를 돕는 단백질인 종양 억제유전자로 보면 된다. 암은 RB결실된 것에 이형이 나머지 유전자의 copy를 잃을 때 발생한다.

이러한 유전적인 모습은 난감한 문제로 떠올랐다. RB 유전자의 결실이 야생형RB+에 대해 열성이라면 어떻게 우성의 모습으로 retinoblastoma가 나타날 수 있는 가 하는 점이다. 유기체단계에서 RB결실은 결실에 대해 이형인 망막세포에 대해 수백수천분의 1꼴로 나타나는 높은 확률을 보이므로 우성이다. 체세포비분리 현상, 재조합 또는 새로운 돌연변이에서 같은 유전적 현상은 RB+유전자가 역할을 못하게 한다. RB+가 부족된 이 세포는 걷잡을 수 없이 증가되고 암세포의 클론으로서 발생된다. 기능이 없는 RB 유전자를 지닌 돌연변이 세포를 생성시키는 비정상적인 현상이 드물게 발생되어지더라도 13q14결실된 염색체 13번을 유전 받은 환자는 양쪽 눈에 retinoblastoma암을 증대시키기에 충분한 망막세포를 지니다. 그러나 단순화 세포단계에서 RB결실을 RB+에 대해 열성이다. 그 이유는 RB+의 한copy를 지닌 세포는 정상으로 남기 위해 충분한 기능 단백질을 만들기 때문이다. 암억제 유전자에서의 돌연변이는 이 개념하의 현상이 개인에 암으로 인식될 때 우성으로 나타난다. 그러나 관찰에서 현상이 클론에서 정상으로부터 암세포까지 진행될 때는 열성으로서 작용한다.

유전학자들은 암이 유전되는 경향이 있는 가족의 유전자 분석을 통해 열성 RB가 Retinoblastoma(망막아종)을 일으킨다고 인식했다. 좀 더 최근에, 그들은 흑색종(악성피부암)과 신경교종 (가장 흔한 뇌의 암)이 둘 다 9번 염색체의 16번 유전자가 각 75%, 85%씩 결손된 것을 발견했다.

16번 유전자는 결합단백질이며, CDK4를 비활성화시키는 단백질을 암호화한다. 많은 종양 억제 유전자돌연변이는 세포주기를 조절하는 유전자에서 나타나며, 유전자 복제가 정확해진다. 세포주기를 완결시키는 유전자의 돌연변이와 증식조절 유전자의 돌연변이를 구별하는 것은 중요하다. 증식을 조절하는 유전자의 변경은 복제된 세포를 커지게 하나, 그것의 수적 증가와는 관련이 없다. 이러한 세포들은 정상이며 양성의 생장을 한다.

반면에, 세포주기 조절 유전자의 돌연변이는 그것의 genome을 생산하는 세포의 정확성을 바꿔놓을 수가 있다.

결과적으로 돌연변이 세포는 보통세포보다 더 많은 돌연변이 자손을 만들 수 있으며 돌연변이 빈도의 증가는 앞으로 발생할 종양세포의 표현형을 바꾸는 돌연변이 계단조의 가능성을 증가시킨다.

암은 그들의 genome을 충실히 재생산하는 능력을 잃은 세포에 발생하므로 암에 대항하는 세포의 1차적 보호가 genome의 본래 모습 그대로 유지하는 데 있다고 결론짓는다. 세포는 그들의 DNA의 손상을 회복하는 광대하고 탄력적인 체계를 갖는다.

효모와 박테리아에 대한 연구는 DNA회복에 결함이 있는 돌연변이체가 종종 돌연변이 비율이 엄청나게 증가한 것을 보여준다. DNA회복에 중요한 한 가지는 mismatch repair system이다. 이것은 DNA복제에서의 오류를 인식하고 잘못된 염기서열을 제거, 올바른 것으로 끼워 넣는다. mismatch repair system이 적절히 기능하면, DNA polymerase만의 DNA복제보다 정확성은 100~1000배 가량 높아지게 된다. 결함이 있는 체계를 갖는 돌연변이는 야생형 cell보다 많은 양의 여러 순서와 크기의 돌연변이 비율을 갖는다.

1990년, 암 연구자들은 결장암의 유전경향을 보이는 사람들은 mismatch repair system의 정상적 기능을 위한 유전자를 비활성화시키는 돌연변이에 대해 이형임을 발견했다.;암은 하나만 남겨진 야생대립형질을 잃은 세포로 구성된 각각이 발달한다.

이러한 mismatch repair system유전자는 전형적인 종양 억제 유전자로 작용한다.

아마도, 아생형질을 둘 다 잃은 동형 cell에서의 엄청난 돌연변이 증가율은 암세포를 생성하는데 필요한 돌연변이 수를 축적하기 쉽게 한다. 결장에서 암세포가 주로 발달하는 것은 조직이 깨끗하지 못하기 때문이다. 아래의 표에 세포 분열의 정확성에 영향을 주는 다른 종류의 종양억제 유전자가 있다.( 표 1 참조)

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< 표 1 > 종양 억제 유전자의 돌연변이 대립형질은 세포 분열의 정확성을 떨어뜨린다.

 

 

4. 진단 및 병기

1) 진 단

진단은 어렵지가 않으며, 안구 초음파 검사, CT 검사, MRI 검사로 병의 진행 상황을 정확히 알아 낼 수 있다. 망막모세포종에 걸린 어린이는 훗날 다른 암이 생길 가능성이 높아 정기적으로 의사의 진찰을 받아야 한다. 병기에 따라 치료법이 달라지며 예후도 다르다.

망막모세포종은 눈의 까만 눈동자가 흰빛으로 반짝이는 것을 발견하고, 병원에 찾아와 발견되는 경우가 많고, 아이가 눈을 못 맞춘다고 하거나, 사시, 시력감퇴, 안구가 커져서 튀어나오는 등의 증상이 있어 병원을 찾아왔다가 발견되기도 한다.

 

2) 병기의 분류

망막모세포종의 병기 분류법은 여러 가지가 있으나 치료 목적에 따라 분류하면 크게 두가지로 나눌 수 있다.

․ 눈에 국한된 단계 : 암이 한 쪽 혹은 양쪽 눈에 존재하나 눈 밖으로 전이는 없는 없다.

․ 눈밖으로 전이된 단계 : 암이 눈 주위 조직이나 신체의 다른 부분으로 전이가 있다.

․ 재 발 : 재발은 치료후에 암이 다시 생기는 것을 말하며 눈에 재발하기도 한고 신체 다른부위 에서 재발하기도 한다.

 

 

5. 치 료

초기인 경우에는 항암제 투여와 함께 레이저 등의 국소적인 수술을 시행하여 되도록 눈을 보전하는 방법으로 치료를 시도하고 있다. 이때 방사선치료도 병행할 수 있습니다. 최근에는 좋은 항암제 가 많이 개발되었고, 또한 항암제의 효과를 극대화할 수 있는 투여방법이 개발되어 많은 환자에서 높은 치료율을 기대할 수 있게 되었다. 또한 안과적인 국소 치료법의 개발도 큰 역할을 한다.

병이 많이 진행된 경우에는 어쩔 수 없이 안구를 적출해야 한다. 이런 경우 의안을 하게 되며, 최근에는 의안을 넣은 경우에도 외모상에 큰 장애가 없다. 수술후에는 항암제의 투여가 필요하다.

망막모세포종은 대부분 완치할 수 있다. 치료 방법은 수술, 방사선치료, 항암화학요법등이 있다. 눈을 완전히 덜어내는 것이 확실한 치료법이기는 하지만, 이는 방사선치료로써 시력을 보존할 가능성이 없을 정도로 광범위하게 망막을 침범했을 때만 사용한다. 상당히 진행된 경우가 아니면 방사선치료로 90%에서 효과적으로 치료가 되며, 어느 정도 진행된 경우라도 60%정도에서 치료가 가능하다.

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치료로 종양이 편측성인 경우에는 반대편 눈을 세밀한 안저검사를 시행한 후 이상이 없는 경우에 종양이 있는 안구의 적출수술을 한다.

심한 경우 안구외부에 종양이 퍼져있으면 안와내용물 제거수술을 시행하여야 한다. 만일 양안에 종양이 발생한 경우에는 심한 쪽의 안구를 적출하고 경한 쪽은 레이저 광응고술, 방사선 치료, 항암요법등을 시행한다. 국내 안종양학의 권위자이신 원자력병원 안과과장 이태원박사님의 의견으로서, 수술후 앞으로의 방침은 첫 일년은 2개월에 한번씩 안저정밀검사(필요하다면 전신마취하에), 그리고 그 이후 4-6개월에 한번씩 검사한다. 이런 추적검사를 단안에 발생한 경우는 만 6~7세까지 시행하지만, 양안의 경우는 골육종(osteosarcoma), 뇌종양의 발생가능성이 있으므로 20대 후반까지 계속 검사하여야 한다.

 

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1) 눈에 국한된 단계

암이 한 쪽 눈에만 있는가 양쪽 모두에 있는가에 따라 치료 방법이 다르다.

▶ 한쪽 눈에만 있을 때 선택할 수 있는 치료방법은

1. 수술(안구적출)

2. 방사선치료

3. 광응고 +/- 방사선치료

4. 질소냉동수술

▶ 양쪽 눈에 다 있을때 선택할 수 있는 치료방법은

1. 암 덩어리가 큰 쪽은 수술 + 반대편은 방사선치료

2. 양쪽 눈에 방사선치료

2) 눈밖으로 전이된 단계

▶ 선택할 수 있는 치료방법은

1. 눈에는 방사선치료 +/- 두개강내 항암화학요법

2. 두개강내 항암화학요법 단독

3. 전신 항암화학요법

3) 재 발

눈에만 재발했을 때는 수술과 방사선치료를 하고 그 외 신체 다른 부분에서 재발하였을 때는 전신 항암화학요법을 시행한다.

 

 

관련 문제

Retinoblastoma는 눈의 망막에 생기는 암의 일종으로서 sporadic인 경우와 hereditary인 경우 두가지가 있다.

 

(a) 한쪽 눈에만 Retinoblastoma를 갖는 아이의 가계를 조사하면 이러한 질환이 전혀 발견되고 있지않으며 또한 이 아이 환자의 경우 오직 한쪽 눈에서만 tumor가 발견되었다. 이러한 사실을 근거로 sporadic인지 hereditary인지 결정하시오 (2점). [sporadic]

 

(b) 이 아이 환자의 경우 Retinoblastoma가 발병될수 있는 즉 Rr→rr의 유전적 현상을 무엇이라고 하는가 (2점)? [mitotic crossing-over]

 

(c) 이러한 아이가 성장하여 성인이 된이후 정상인과 결혼하여 아이를 나았다. 이 아이들이 retinoblastoma에 걸릴 확률은 (2점)? [ 0 ]

조상환

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